pautan juga ditubuhkan!

Bagi penyakit Alzheimer, Jean-Marc Sabatier membuat buat pertama kalinya hubungan langsung antara penyakit Parkinson dan sistem renin-angiotensin yang tidak berfungsi. Penjelasan.

Oleh Jean-Marc Sabatier

Penyakit neurodegeneratif Parkinson

Penyakit Parkinson menjejaskan lebih daripada 9 juta orang di seluruh dunia, termasuk lebih daripada 200,000 orang di Perancis (kejadian 3.2 lelaki daripada 1000, dan 2 wanita daripada 1000). Ia adalah penyakit neurodegeneratif kedua paling biasa di Perancis, selepas penyakit Alzheimer. Penyakit ini kronik dan evolusi progresif perlahan selama beberapa tahun, dan jarang diperhatikan sebelum umur 45 tahun, dengan kelaziman antara 85 dan 89 tahun (asal genetik ditemui dalam 5% kes). Ia adalah patologi neurodegeneratif yang dikaitkan dengan gejala motor seperti gegaran semasa rehat (kekurangan dopamin mendorong depolarisasi neuron asetilkolin dalam striatum), pergerakan perlahan (bradykinesia), ketegaran anggota badan (hipertonia) atau kekakuan pergerakan (disebabkan oleh ketegangan yang memburukkan lagi. otot yang menyebabkan kekejangan dan pelbagai sakit otot atau tendon), dan ketidakseimbangan postur.

400,000 neuron dalam substantia nigra

Penyakit ini juga dicirikan oleh mental, kognitif, deria (termasuk kesakitan), dan gangguan tidur. Semasa penyakit Parkinson, pemusnahan populasi neuron tertentu diperhatikan: neuron dopamin, dipanggil neuron dopaminergik. Neuron ini terlibat dalam kawalan pergerakan dan terdapat dalam substantia nigra (atau locus niger) otak. Substantia nigra (terbahagi kepada pars compacta dan pars reticulata) ialah struktur saraf kecil yang terdiri daripada kira-kira 400,000 neuron dopaminergik (neuron ini berpigmen kerana mengandungi neuro-melanin), yang badan selnya menghantar sambungan ke dalam striatum, yang merupakan nukleus serebrum.
Dopamine ialah neurotransmitter yang terdapat dalam kuantiti yang banyak dalam terminal pra-sinaptik neuron ini, oleh itu dinamakan neuron dopaminergik. Mereka boleh melepaskan dopamin pada struktur dalam striatum yang dipanggil nukleus caudate dan putamen.

Lesi substantia nigra

Oleh itu, substantia nigra dan striatum adalah struktur otak yang sangat kaya dengan dopamin (pars reticulata locus niger terdiri daripada neuron GABAergik). Pada orang yang menghidap penyakit Parkinson (pesakit Parkinson), lesi substantia nigra otak diperhatikan, sepadan dengan kehilangan progresif neuron dopaminergik; ini mengakibatkan pengurangan dopamin di kawasan otak ini. Pada peringkat yang lebih maju, kekurangan dopamin tidak lagi membenarkan pengaktifan striatum, yang kandungan dopaminnya juga berkurangan dengan ketara. Substantia nigra menjadi pucat kerana bilangan neuron dopaminergik berkurangan.

Agregat misteri

Dalam neuron dopaminergik yang tinggal, kemasukan (badan Lewy) muncul yang merupakan ciri penyakit Parkinson. Badan Lewy adalah agregat protein yang “misteri” dalam sel neuron, terdiri daripada neurofilamen (protein struktur utama neuron) dan kebanyakannya alpha-synuclein (protein yang terlibat dalam pembentukan sinaps). Dalam penyakit Parkinson, kematian neuron – terutamanya neuron dopaminergik pada fasa awal penyakit – nampaknya dikaitkan dengan pembentukan agregat protein ini, serta keradangan tisu otak yang melibatkan sel mikroglial (imuniti semula jadi) dan limfosit T. (imuniti adaptif/diperolehi). Dalam pesakit Parkinson, protein alpha-synuclein semula jadi mengubah struktur tiga dimensinya, dan memperoleh bentuk spatial “tidak normal” yang memihak kepada pembentukan agregat protein. Selain itu, alpha-synuclein “tidak normal” mampu mengubah alpha-synuclein “normal” menjadi bentuk “tidak normal”. Perubahan dalam struktur tiga dimensi alpha-synuclein ini merebak dalam neuron dopaminergik yang sama dan kemudian dihantar dari neuron ke neuron di kawasan nigro-striatal otak yang bertanggungjawab untuk koordinasi pergerakan.

Logam dan racun perosak tertentu menggalakkan penyakit ini

Kerosakan (sinukleinopati = kehadiran badan Lewy) penyakit Parkinson tidak terhad kepada neuron dopaminergik substantia nigra; ia boleh diperhatikan dalam neuron dopaminergik serebrum mentol olfaktori, laluan cortico-mesolimbic, dan sistem saraf enterik (neuron usus). Dalam penyakit lanjutan, populasi neuron lain yang dikaitkan dengan neurotransmitter yang berbeza daripada dopamin (seperti serotonin, norepinephrine dan acetylcholine) dipengaruhi oleh degenerasi saraf dan synucleinopati. Dalam penyakit Parkinson, orang kekal tanpa gejala sehingga 50-70% daripada neuron dopamin dimusnahkan (keplastikan otak membolehkan pampasan kehilangan neuron ini).
Adalah ketara bahawa pendedahan kepada logam atau racun perosak tertentu memihak kepada permulaan penyakit Parkinson, manakala penggunaan kopi dan/atau tembakau nampaknya melindungi. Pesakit Parkinson yang dijangkiti SARS-CoV-2 mempunyai peningkatan risiko 30% untuk mati akibat Covid-19, termasuk radang paru-paru.

Sistem renin-angiotensin (RAS) dan disregulasinya (cth SARS-CoV-2 dan protein spike vaksin)

Virus SARS-CoV-2 menyebabkan pengaktifan berlebihan/disregulasi sistem fisiologi yang berpusat kepada fungsi tubuh manusia: sistem renin-angiotensin atau RAS (juga dikenali sebagai sistem angiotensin-aldosteron atau AAS). RAS bertanggungjawab untuk fungsi autonomi (automatik) buah pinggang, paru-paru dan kardiovaskular; ia juga mengawal imuniti semula jadi dan pelbagai flora mikrob (mikrobiota) badan. RAS ada di mana-mana dalam tubuh manusia kerana ia terdapat dalam sel-sel pelbagai tisu dan organ. RAS yang tidak berfungsi (kerana ia terlalu aktif) bertanggungjawab secara langsung untuk patologi Covid-19 melalui lebihan hormon angiotensin-2, yang membebaskan aldosteron dan terlalu mengaktifkan reseptor AT1R yang “memudaratkan”. Sesungguhnya, reseptor AT1R yang terlebih diaktifkan oleh lebihan angiotensin-2 mempunyai banyak aktiviti yang berbahaya kepada organisma manusia, melalui pencetusan lata isyarat selular. Reseptor RAS dan AT1R yang terlalu aktif adalah pro-hipertensi (vasokonstriksi saluran darah), pro-radang (ribut sitokin pro-radang), pro-oksidan (penghasilan zarah oksigen reaktif yang merosakkan), pro-trombotik (pembentukan bekuan yang menghalang. saluran darah), pro-angiogenik (pertumbuhan saluran darah dan tumor) pro-hypoxemic (penurunan muatan oksigen sel darah merah), pro-hipoksik (penyampaian oksigen terjejas ke sel, tisu dan organ), pro-fibrosing (fibrosis organ) , pro-hipertropi (hipertrofi jantung dan vaskular), dan kekurangan oksida nitrik (proses keradangan, imun dan ingatan terjejas).

RAS terlalu aktif dan penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson telah diperhatikan pada sesetengah orang berikutan jangkitan semula jadi dengan vaksin SARS-CoV-2 dan/atau Covid-19. Sebagai contoh, Dr. Pardis Zarifkar (Hospital Nasional Copenhagen, Denmark) melaporkan peningkatan risiko 2.6 kali ganda untuk menghidap penyakit Parkinson dalam populasi Denmark berikutan jangkitan SARS-CoV-2 (risiko kelihatan 3.5 kali ganda lebih tinggi dalam kes Penyakit Alzheimer).
Penyelidik Australia (University of Queensland, Australia) telah menunjukkan bahawa SARS-CoV-2 boleh menyebabkan keradangan otak. Penglibatan RAS dalam penyakit saraf telah ditunjukkan. Komponen RAS boleh dihasilkan dan aktif dalam sel (aktiviti RAS intrakrin), terutamanya dalam sistem saraf pusat. Seperti yang diterangkan sebelum ini, jangkitan virus dengan SARS-CoV-2 (atau vaksin anti-Covid-19) menyebabkan disfungsi RAS, melalui rembesan aldosteron yang mendorong angiotensin-2 berlebihan oleh kelenjar adrenal, dan terlalu mengaktifkan reseptor AT1R yang “memudaratkan” yang bertanggungjawab untuk penyakit Covid-19.
Pengaktifan berlebihan RAS disertai dengan hipertensi, faktor utama dalam gangguan neurodegeneratif dan kemerosotan fungsi otak. Perencat RAS (cth sartans, perencat ACE enzim penukar angiotensin-1) telah ditunjukkan mempunyai kesan yang baik terhadap penyakit neurodegeneratif dan disfungsi kognitif. Hormon angiotensin-2 yang berlebihan dikaitkan dengan gangguan neurologi. Sel sistem saraf (neuron, oligodendrocytes, astrocytes dan sel mikroglial) mempunyai reseptor ACE2 (angiotensin-2 converting enzyme) pada permukaannya yang merupakan sasaran protein spike SARS-CoV-2 (atau protein spike vaksin). Pengikatan protein spike pada reseptor ACE2 mendorong lebihan angiotensin-2 dan pengaktifan berlebihan reseptor AT1R pro-radang: yang terakhir mendorong ribut sitokin pro-radang dan keradangan, termasuk keradangan tisu otak melalui sel mikroglial M1 yang diaktifkan (imuniti semula jadi). ) dan sel T (imuniti adaptif/diperolehi).

Uncoupling neurovaskular

Reseptor AT1R juga pro-oksidan dan merangsang enzim redoks (NADPH oxidase Nox) yang bertanggungjawab untuk peningkatan bilangan zarah oksigen reaktif dalam mitokondria (pusat tenaga sel) yang mendorong disfungsi mitokondria dan kematian neuron atau sel yang diprogramkan (oleh apoptosis). ). Sama seperti pembentukan agregat intraselular protein tau atau protein beta amiloid ekstraselular dalam penyakit Alzheimer, pengumpulan gugusan protein intraselular neurofilamen dan alpha-synuclein (badan Lewy) dalam penyakit Parkinson mestilah disebabkan oleh pengaktifan RAS yang berlebihan. Adalah ketara bahawa kesan pro-hipertensi daripada RAS yang terlalu aktif menyumbang untuk mengehadkan aliran darah di dalam otak, memihak kepada pembongkaran neuro-vaskular, hipometabolisme serebrum dan perkembangan kerosakan neurologi.

Bagaimana untuk mengatasi gangguan yang berkaitan dengan penyakit Parkinson dan akibat disfungsi RAS?

Dalam penyakit Parkinson, ubat yang digunakan secara amnya adalah dopamin dan molekul yang membenarkan sintesis dopamin (L-Dopa adalah prekursor neurotransmitter). Strategi pencahayaan ekstra kranial oleh inframerah sedang diuji di Grenoble untuk mengaktifkan semula rembesan dopamin! Molekul lain yang menarik menyekat enzim monoamine oxidase B (MAO-B) dan co-methyltransferase yang terlibat dalam degradasi dopamin (cth selegiline untuk enzim MAO-B) untuk meningkatkan jangka hayatnya. Suplemen dengan tirosin dan fenilalanin (dua asid amino aromatik) membantu sintesis dopamin, serta mikronutrien (magnesium tembaga, zink, mangan, vitamin PP, B6 dan B9, dll.). Pelbagai perencat RAS adalah penting, termasuk vitamin D melalui tindakannya sebagai pengawal selia negatif RAS (dengan menghalang pengeluaran renin) dan kesan perlindungannya terhadap disfungsi kognitif, gangguan neurodegeneratif dan serebrovaskular. Pada tahap RAS, angiotensin-2 dapat mengikat kepada reseptor AT1R dan AT2R dengan pertalian yang sangat berbeza. Reseptor RAS ini dinyatakan dalam kawasan otak yang berkaitan dengan fungsi kawalan autonomi, kognitif dan pergerakan. Reseptor AT1R dan AT2R terdapat dalam pars compacta (“bahagian hitam” yang terdiri daripada neuron dopaminergik aferen kepada struktur otak lain: nukleus caudate dan putamen kepunyaan striatum) locus niger, yang bertanggungjawab untuk kebanyakan dopamin. pengeluaran. Di samping itu, pelbagai elemen RAS telah dikenal pasti dalam neuron dopaminergik, yang merupakan sasaran selular pilihan dalam penyakit Parkinson awal.

Bagi penyakit Alzheimer, terdapat hubungan langsung antara sistem renin-angiotensin yang tidak berfungsi (kerana terlalu aktif oleh protein spike virus atau vaksin) dan penyakit neurodegeneratif Parkinson. Jelas sekali, penyakit neurodegeneratif lain juga dikaitkan dengan disregulasi RAS, sama ada ia bergantung kepada jangkitan hos dengan SARS-CoV-2 atau tidak. Ini digambarkan oleh kesan perencat RAS yang bermanfaat dan perlindungan yang jelas terhadap kejadian dan keterukan patologi neurologi pada manusia.